Ìàòåðèàëû ñàéòà
Ýòî èíòåðåñíî
Ìèãðåíü
Patogenia Migrenei Pu?ini afec?iuni au provocat vreodat? apari?ia atîtor ipoteze fiziopatologice, ca în cazul Migrenei, pentru care s-au descris ? 20 “Teorii”! I. Evolu?ia Teoriilor PG-ce Primele teorii ale PG-zei Migrenei erau Teoriile Vasculare, bazate pe dereglarile în sistemul vascular cerebral. Un timp îndelungat, însu?i medicii, considerau c? criza M-s? este cauzat? doar de “spasmul vascular cerebral” ?i evident cere a fi tratat? cu preparatele vasodilatatoare, ce nu corespundea adev?rului. Mai tîrziu, s-a presupus originea dubl?: vasoconstrictoare ?i vasodilatatoare a Migrenei, dar nici aceste presupuneri nu puteau l?muri mecanismele de ini?iere a crizei megrenoase. Teoria Neural?, de alt? parte, demonstra c? M.este rezultatul disfunc?iei SNC, care presupune trecerea prin encefal a unei unde de activitate nervoas? sc?zut?, ce provoac? deregl?ri chimice ?i vasculare, apoi aura ?i însfîr?it cefaleea propriu-zis?. Dar, iar??i nu este clar, cum factorii provocatori externi cresc activitatea nervoas? în anumite regiuni ale SNC ce duce la generalizarea activit??ii electrice în întreg encefal. Teoria Combinat? Neuro-Vascular? În 1987,Moscovi? a presupus c? în timpul crizei de M. se deregleaz? interconexiunea între N. trigemen (V) ?i circula?ia sangvin? cerebral?. Aceast? presupunere a fost confirmat? prin experien?e asupra animalelor, la care excitarea N. V. provoca reac?ia vascular? a meningelor SNC. Acest fapt a determinat apari?ia unei noi teorii, cunoscut? ast?zi ca Teoria Trigeminovascular?, care presupune implicarea atît a nervilor cranieni cît ?i a vasculariz?rii cerebrale. Teoria Serotoninic? În pofida absen?ei unei teorii PG-ce unice, era cert faptul implic?rii unor mecanisme umorale ?i biochimice. În acest sens, rolul principal al Serotoninei, în reglarea tonusului vascular cerebral, nu provoca dubii. Se dovedea atît prin prezen?a fibrelor serotoninergice în vasele cerebrale, cît ?i a receptorilor specifici S.- ergici în endoteliul acestora ?i în nucleul senzorial al N.V. Ba chiar mai mult,s-a stabilit c? sistemul S.-ergic particip? la reglarea comportamentului, emo?iilor, apetitului, temperaturii corpului. Apari?ia agoni?tilor selectivi ?i antagoni?tilor Rec-lor S.-ci au crescut v?dit eficacitatea trat?rii depresiei, anxiet??ii ?i a cefaleei M.-se. De fapt, prima presupunere despre leg?tura dintre M. ?i dereglarea metabolismului S.-nei endogene a fost dovedit? înc? de H. Wolff la sf. aa ’50: ca mai tîrziu s? se stabileasc? cert c? varia?iile nivelului de S. Pl- c? coreleaz? cu dinamica crizei M-se. Ca urmare, observ?m c? fiecare din aceste Teorii aparte, nu poate explica PG-za M., dar este evident? importan?a tuturor acestor mecanisme (vasculare, neuronale ?i umorale), care ar genera împreun?, o a?a-zis? ipotetic, Teorie Complex?. S? detaliz?m Mecanismele Neuro-Vasculare favorizante ale M.: S-a stabilit, c? în M. sînt prezente deregl?ri difuze de inerva?ie vasomotorie, sub form? de instabilitate vascular?, primordial cerebral?, dar ?i periferic?, care reprezint? o form? specific? de distonie vegeto- vascular?. Astfel, Accesul de M. – o criz? vascular? cerebral?, manifestat? prin angiodistonia vaselor cerebrale, sub form? de spasm ?i dilatare a acestora cu dezvoltarea ulterioar? a hiperemiei ?i edemului în zonele de vascularizare dereglat?, care, presupun, nu este altceva decît o inflama?ie neurogen? consecutiv? terenului vascular schimbat + (?i) ac?iunea factorilor declan?atori (iritan?i). Stadiile “dezechilibrului” Regl?rii Neurogene a tonusului vascular: 1. Prodrom - sub form? de deregl?ri cerebroastenice, cu pronun?at dezechilibru angiodistonic de caracter difuz. 2. Aura – în timpul c?reia are loc spasmul vascular în regiunea bifurca?iei A.carotide => sc?derea aprovizion?rii cu sînge a însu?i peretelui vascular. Spasmul este cel mai pronun?at în vasele intracerebrale ?i retiniene, ce explic? frecven?a crescut? a aurei oftalmice clasice. 3. Dilata?ia patologic? a AA.-lor, arteriolelor ?i venelor cu atonia peretelui lor. Paralel cre?te amplituda oscila?iilor pulsatile a pere?ilor vasculari, ischemia c?rora îi face deosebit de sensibili la distensie. 4. Dereglarea permeabilit??ii ?i edem a peretelui vascular ?i a ?esutului periarterial. În acela? timp, acest “dezechilibru” a regl?rii neuro- vasculare, provoac? (la nivel de întreg organism ?i mai ales în vasele cerebrale) dilatarea anastomozelor arterio-venoase cu fenomen de ?untare (“furt”) a re?elei capilare, incetinirea refluxului venos => hipoxie ischemic?. Se presupune, ca mecanism neurogen favorizant ?i insuficien?a congenital? a structurilor hipotalamice, în leg?tur? cu ce, centrele vegetative subcorticale reac?ioneaz? patologic la ac?iunea factorilor stresan?i declan?atori a migrenei. Dac? schematiz?m : |Agent declan?ator a | |migrenei | |Stres pentru întreg | |organism | |Activarea S N Vegetativ | |Simpatic | |Care reac?ioneaz? prin: | |Eliminarea | |Adrenalinei, Noradrenalinei, | |(Serotoninei) | |Teren patologic | Angiodistonie vegetativ? Reac?ie patologic? (excesiv?) neurogen? a vaselor a centrelor vegetative cerebrale (tonus vascular subcorticale, ca urmare a instabil) insuficien?ei congenitale a forma?iunilor Hipotalamice. |Spasm Vasculo-Cerebral ^ | |“sustarea” microcercula?iei cu staza | |sîngelui în vene | |Cre?terea num?rului de trombocite | |Dezintegrarea trombocitelor ?i eliminarea | |serotoninei | |Ac?iune asupra recep?iilor serotonici | |specifici (din endoteliul vaselor | |cerebrale a meningilor ?i termina?iile | |nervoase a fibrelor senzitive a nervuluiV | Mecanisme umorale Durere! II. Mecanisme Umorale 1.Serotonina (5 – HT, 5 – Hidroxi Triptamin) – amin? biogen? din grupa indolilalchilaminelor, cu pronun?ate efecte vasoconstrictoare (descris, identificat ?i denumit de M. Rapport ?i I. Page). o Se formeaz?: în urma hidroxil?rii aminoacidului L – Triptofan (adus în organism cu alimentele – ficat, lapte, ou? etc.). Sinteza are loc în citoplasma termina?iilor nervoase, acumulîndu-se în vezicule sinaptice ?i eliberîndu-se sub influen?a impulsurilor nervoase, pentru a se uni cu receptorii serotonici specifici. o Se metabolizeaz?: prin dezaminarea oxidativ? sub influen?a MAO pîn? la metaboli?i finali, elimina?i cu urina. o Se con?ine: 90% - celulele enterocromafine a mucoasei TGI. 10% - în trombocite ?i SNC. o Sistemul neuronal Sirotonergic = multipli neuroni a nucleilor substan?ei cenu?ii centrale, trunchi ?i mezencefal, ?i o vast? re?ea de axoni, ce se proiecteaz? în diferite structuri a SN Central ?i periferic. Aceste structuri a SNC, tradi?ional se analizeaz? ca verig? principal? a sistemului endogen antinociceptiv. E cert ?i faptul c? neuronii serotoninergici ai mezencefalului inerveaz? vasele cerebrale influen?înd intensitatea vasculariz?rii. o Receptorii Serotoninici Clasificarea recep?iilor serotonici, propus? în 1993 de “Serotonin Club” deosebe?te 7 popula?ii: I. - 5 – HT1A, 5 – HT1B, 5 – HT1D, 5 – HT1E, 5 – HT1F II. - 5 – HT2A, 5 – HT2B, 5 – HT2C III. - 5 – HT3 IV. - 5 – HT4 V. - 5 – HT5 VI. - 5 – HT6 VII. - 5 – HT7 Serotonina provoac? diferite efecte, în dependen?? de tipul de receptori cu care se leag?. Agonistul direct a receptorilor 5 – HT2B ?i 5 – HT2C provoac? accesul de migren?. Acest tip de receptori este prezent în sectoarele SNC, r?spunz?toare de conducerea ?i controlul informa?iei nociceptive. 2.Serotonina ?i desf??urarea Crizei Megrenoase. Cum am men?ionat, spasmul vascular generalizat (cauzat de eliminarea adrenalinei ?i noradrenalinei), desf??urat pe un teren patologic neuro- vascular, provoac? staza sangvin? => eliminarea ?i dezintegrarea trombocitelor, care provoac? ulterior cre?terea nivelului de serotonin? plasmatic?, fenomen ce corespunde fazei de Aur?. Smm-ca neurologic? de focar caracteristic? pentru etapa dat? apare ca urmare a vasoconstric?iei de scurt? durat? a vaselor cerebrale (efectul serotoninei) ?i v vasculariz?rii în anumite sectoare a encefalului. În dependen?? de sector, aura se deosebe?te prin manifest?rile sale, fiind : - oftalmic? (clasic?), de obicei - senzorial? - emo?ional? Dar! Deoarece vasele intracerebrale nu au receptori de durere (nociceptori), senza?iile Dureroase în aceast? faz? lipsesc. La cre?terea concentra?iei serotoninei în sînge, organismul reac?ioneaz? autoreglator prin eliminarea MAO (substan?a ce metabolizeaz? serotonina ?i elimin? metaboli?ii ei cu urina), ce provoac? sc?derea brusc? a nivelului de serotonin? => “pr?bu?irea” tonusului vaselor, mai ales a vaselor extracerebrale (artera temporalis externa) => dilatare vascular? brutal? => diminuarea fluxului sangvin în vase => umplere excesiv? a lor cu sînge => (vasele cerebrale > inclusiv a meningelor zonei afectate) => ^ permeab. peret. vasc. => edem perivascular. Dar! Spre deosebire de vasele intracraniene, vasele meningiene sînt bine asigurate cu nociceptori, care se excit? ?i încep s? genereze impulsa?ii dureroase pronun?ate. Aceasta corespunde fazei Cefalgice. Sc?derea nivelului serotoninei în SNC duce la disfunc?ia sistemului endogen serotoninergic antinociceptiv ?i dezechilibr?rii regl?rii centrale a sensibilit??ii dureroase. În Concluzie: Eliminarea serotoninei în sînge ?i ^ nivelului ei provoac? spasm vascular de scurt? durat?, deoarece organismul reac?ioneaz? autoreglator prin metabolizarea ?i excre?ia serotoninei, pentru a preveni un exces serotonic ?i o vasoconstric?ie persistent?. Astfel, serotonina regleaz? propriul s?u metabolism prin autoreceptori, care r?spund la nivele extracelulare de serotonin?, înhibînd eliminarea ei continu?. În organismul s?n?tos (în norm?), receptorii 5- HT1B/1D ac?ioneaz? ca autoreceptori, care înhiba eliberarea neuropeptidului din termina?iunile nervoase. Se consider?, c? dereglarea func?iei receptorilor respectivi st? la baza PG- zei Migrenei 3.Dovezi a implic?rii serotoninei în PG. Migrenei. 1) Serotonina se con?ine în trombocite, nivelul c?reia ^ la începutul crizei ?i v spre sfîr?itul acesteia. 2) Serotonina se elimin? cu urina chiar în timpul crizei 3) Principala dovad? este prezent? în lucr?rile consacrate studiului nucleilor de ac?iune a preparatelor antimegrenoase, acestea fiind verificate de pe pozi?iile interac?iunii lor cu diferite subtipuri de receptori 5 –HT. Astfel, agonistul direct a receptorilor 5 – HT2B/2C provoac? accesul de migren?. Acest tip de receptori este prezent în sectoarele SNC, responsabile de conducerea stimulilor nociceptivi. Cercet?rile demonstreaz? c? stimularea receptorilor 5 – HT2B/2C activeaz? c?ile lipooxigenazic? ?i ciclooxigenazic? a inflama?iei ?i duc la v pragului sensibilit??ii nociceptive => hiperalgezie. Preparatele profilactice antimegrenoase ac?ioneaz? prin intermediul receptorilor 5 – HT2B/2C localiza?i pe endoteliul vaselor cerebrale. S-a stabilit c? receptorii endoteliali 5 – HT2B/2C sînt lega?i de activitatea ?i func?ia NO – sintetazei, ?i regleaz? eliberarea local? de NO (vasodilat.) NO eliberat în vasele cerebrale excit? fibrele perivasculare a nervului V => depolarizarea termina?iunilor presinaptice a sistemului trigemino- vascular ?i eliminarea din ele a neuropeptidelor (subst. P, CGRP, neurochinine) ?i => dezvoltarea Inflama?iei neurogene în vasele durei mater => principala cauz? a Cefaleei. Introducerea inhibitorului neselectiv a NO – sintetazei – L – NAME, preîntîmpin? dezvoltarea inflama?iei neurogene în DMater. Exist? ?.a dovezi de împlicare a NO în ini?ierea migrenei: 1. Nitroglecerina, care este donatorul de NO, provoac? criza de migren?. 2. Histamina, care activeaz? H1 – receptorii ?i ^ sinteza local? de NO, > provoac? criza de migren?. S? schematiz?m: |Serotonina | |Receptorii 5 – HT2B/2C | |(din endot. Vaselor mening.) | |Ac?iunea asupra NO – sintetazei | |Producere local? de NO | |Vasodilata?ie | |Excita?ia fibrelor perivasculare a | |nervului V | |(ce inerveaz? vasele meningelor cer.) | |Depolarizarea termena?iilor | |presenaptice a Sist. Trigemino-Vascular| |Eliminarea neuropeptidelor vasoactive| | | |(subst. P, CGRP, neurokinine) | |Inflama?ie Neurogen? în vasele durei | |mater. | |Vasodilata?ie continu? a vaselor | |men-lor | |Extravasarea plasmei în ?esuturile | |înconjur?toare cu eliberarea din plasma| |a substan?elor “algogene” (mediatorii | |inflama?iei) | |Induc senza?ia D-s?, stimulînd fibrele | |sensoriale ce conduc înfluxul nervos | Mecanismul hiperalgeziei |vPragului D-ros ?i a toleran?ei la stimului algogeni a fibrelor nervoase | |senzitive | |Excita?ia nervului V(ce con?ine aceste fibre ce conduc influxul dureros).| Mecanismul conducerii senz. Durerii Conducerea senza?iei dureroase Schema dat? explic? transmiterea influxului Dureros mai departe de fibrele sensoriale a nervului V > spre tulbul rahidian ?i Talamus, pîn? la structurile superioare a creierului. În cortex se va na?te senza?ia de durere. Paralel, prin c?ile colaterale, aceste influxuri ating structurile bulbare a complexului “dorso-vagal” responsabile de Grea??, Vom? ?.a. smm-me neurovegetative ce înso?esc criza megrenoas?. Sistemul neuronal serotonergic modeleaz? tonusul vaselor cerebrale ?i func?ionarea sistemelor opioide ?i monoaminergice endogene a SNC. Se presupune c? smm-le fazei prodromale a migrenei prezint? o urmare a disfunc?iei sistemului Central Serotonergic ?i Dopaminergic. Dezvoltarea ulterioar? a Durerii poate fi provocat? de agoni?tii receptorilor dopaminici ?i 5 – HT2 ?i preîntîmpinat? de antagoni?tii lor. Se consider?, c? apari?ia ?i men?inerea cefaleei în migren? este urmarea dezvolt?rii inflama?iei neurogene în vasele D.Mater. Pot preîntîmpina acest fapt agoni?tii 5 – HT1 – receptorilor. Deci, pentru tratament se folosesc preparate cu mecanism de ac?iune: * Agonist a receptelor 5 – HT1D > cuparea crizei * Antagonist 5 – HT2C/B – receptorilor > pentru profilaxia crizelor. TRIPTANII - Substan?e, care ac?ioneaz?, legîndu-se selectiv de receptorii 5 – HT1B/1D, care se g?sesc pe celulele musculare netede ?i / sau termina?iile nervoase a fibrelor senzoriale, în peretele vaselor sangvine a meningelor cerebrale. Legîndu-se de ace?ti receptori, TR – nii exercit? o ac?iune constrictiv? puternic? ?i preferen?ial? pe vasele meningelor. Astfel, ei înhib?, la nivelul acelora?i termina?ii nervoase eliberarea de neuropeptide vasodilatatorii ca substa?a P.,CGRP etc. Aceste 2 tipuri de ac?iune: vascular? ?i neuronal?, concureaz? pentru a stopa extravazarea plasmei în ?esuturile înconjur?toare, care acompaniaz? vasodilata?ia, împiedicînd, astfel, ie?irea substan?elor algogene din plasm? ?i atingerea fibrelor sensoriale situate în peretele vascular, ?i deci, generarea influxului Dureros. |TRIPTANII | |Receptorii 5 – HT1B/1D | |Ac?iune vasoconstrictiv? forte, | |preferen?ial? pe vasele meningelor | |Inhibi?ia eliber?rii | |neuropeptidelor vasodilatatorii | |(subst. P,CGRP etc). | |Stoparea extravaz?rii plasmei în | |?esutul cerebral | |Împiedic? eliberarea (cu plasma) a | |substan?elor algogene (din peretele| |vascular a meningelui.) | |Împiedic? generarea influxului | |Dureros | În care ce prive?te mecanismul ac?iunii preparatelor antimigrenoase, cum s-a demonstrat deja, implic? doar unele tipuri de receptori serotoninici. În tabelul ¹1 este demonstrat c? preparatele antimigrenoase de eficacitate,au asem?nare ^ cu receptorii 5 – HT1A, 5- HT1B ?i 5 – HT1D. |Gradul de “rudenie” (log Ki sau log IC50) a preparatelor A/M-se cu | |receptorii | |5 – HT1 serotoninici | |Preparat |5 – HT1A|5 – HT1B |5- -HT1D |5 – HT1E |5 – HT1F | |Sumatriptan |7,0 |7,9 |7,9 |5,6 |7,6 | |Zolmitriptan |6,5 |8,2 |9,2 |< 5,0 |7,1 | |Rizatriptan |6,3 |7,3 |7,0 |6,5 |- | |IS 159 |6,0 |8,5 |8,8 |<5,0 |<5,0 | |Naratriptan |7,1 |8,7 |8,3 |- |- | |Ergotamin |9,5 |8,3 |9,4 |8,0 |6,8 | |Dihidroergotamin |9,1 |8,2 |9,3 |8,1 |- | Rezultatele studiului farmacologic a mecanismelor de ac?iune ?i a a aplic?rii clinice a primului agonist a 5 – HT1 –receptorilor > Sumatriptanului – au fost fundamentale nu numai pentru tratarea migrenei, ci ?i pentru în?elegerea PG-zei acesteia. Ini?ial, eficacitatea acestor preparate se l?murea prin mecanismul lor vasoconstrictor asupra vaselor cerebrale dilatate, ca mai tîrziu s? se demonstreze unul mai complicat, legat de “rudenia” preparatelor cu anumi?i Receptori Serotonici (tab.¹1): Sumatriptanul ?.a. preparate din aceast? clas? (zolmitriptan, rizatriptan) interac?ioneaz? cu receptorul 5 – HT1Db Serotoninic. În continuare, aceast? ipotez? farmacologic? a fost confirmat? clinic. Folosirea metodelor cu 3H – dihidroergotamin?, 3H – sumatriptan ?i 3H – zolmitriptan, a eviden?iat existen?a 5 – HT1Da ?i 5 – HT1Db – receptorilor nu numai în vase ?i termina?ii perivasculare a Nervului V, dar ?i în nucleul caudat a Nervul trigemen, nucleele tractului salivator, zonei chemoreceptive a ventricului III ?.a por?iuni a encefalului. E dovedit, c?, activarea 5 – HT1D – receptorilor, scade excitabilitatea neuronilor nucleului caudat a Nervului V, care sînt primii neuroni de releu, r?spunz?tori de transmiterea informa?iei nociceptive de la vasele Durei Mater la Talamus ?i Scoar?a cerebral?. Dar, cum s-a stabilit, sumatriptanul exercit? aceast? ac?iune doar dup? trecerea prin bariera Hemato-Encefalic? (HE). Spre deosebire de sumatriptan, noii agoni?ti a receptelor – 5HT1D > Zolmitriptan, Rizatriptan, Naratriptan – trec mai u?or bariera HE. Aceasta ?i l?mure?te, probabil, efectul lor mai pronun?at, stabil ?i de durat? în rela?ie cu infensitatea durerii, cît ?i a smm-lor asociate (grea??, vom?, foto- ?i fonofobie). În pofida “rudeniei” ?i afinit??ii ^ a unor preparate A/M-se c?tre receptori 5 – HT1A (vezi tab.1), întrebarea despre rolul lor în tratamentul migrenei r?mîne deschis?. Receptori duce la v smm-lor vegetative ?i psihoemo?ionale, ce acomponeaz? criza Migrenoas?. Presupunerea, c? 5 – HT1F – receptorii ar determina eficacitatea anoni?tilot 5 – HT1 – receptelor, a ap?rut imediat dup? observarea “rudenici” acestora (tab.1), cît ?i descopeririilor în vasele cerebrale ?i ganglionul trigeminal (a 5 – HT1F receptelor.) Îns?, eficacitatea terapiutic? înalt? a preparatului IS 159, care are un grad foarte v de “rudenie” cu receptori 5 – HT1F, face dubioas? aceast? presupunere, mai ales c? agoni?ti a receptelor 5 – HT1F înc? nu exist?. Cunoscut este faptul c? Criz? Migrenoas? poate fi indus? ?i de preparate medicamentoase, care scad nivelul de serotonin? în SNC (Rezerpin?), sau cele care ac?ioneaz? 5 – HT2C ?i 5 – HT2B – receptorii Serotonici (cum a fost l?murit în schema ¹2). Deaceea, preparatele folosite pentru profilaxia Migrenei sînt antogoni?tii receptelor 5 – HT2C/2B. Tabelul ¹2 demonstreaz?, nivelul de antogonizm a preparatelor c?tre receptori 5 – HT2. |Preparate A/M-se Profilactice | |Prparatul |Doza zilnic?, mg |5 – HT2A |5 – HT2B |5 – HT2C | |Metisergid |2-6 |8,3 |9,5 |8,7 | |Pizotifen |4,5-9,0 |9,4 |8,5 |7,8 | |Ciproheptadin |12-24 |8,9 |7,5 |7,4 | |Mianserin |30-60 |8,1 |7,7 |7,9 | |Amitriptilin |30-75 |- |6,6 |7,5 | |Propranolol |80-320 |6,2 |6,2 |4,0 | ----------------------- Vascular Neurogen Inflama?ie Neurogen? HIPERALGEZIE D u r e r e [pic]